Con il termine tendinopatie si identificano le patologie che provocano qualsiasi sofferenza o infortunio a carico di uno o più tendini. In genere, all’origine di una tendinopatia c’è un trauma o un sovraccarico funzionale del tendine sofferente: lo stress meccanico innesca un meccanismo di tipo microtraumatico che sfocia nella patologia conclamata quando i fenomeni traumatici di distruzione tissutale prevalgono sui fenomeni rigenerativi.
Le sirtuine sono enzimi iston-deacetilasi NAD+ dipendenti che regolano importanti vie metaboliche e sono coinvolte in molti processi biologici come sopravvivenza cellulare, senescenza, proliferazione, apoptosi, riparazione del DNA e metabolismo cellulare. La sirtuina 1 ha recentemente destato interesse nell’ambito delle patologie articolari, poiché è stato osservato che alterazioni di questo enzima determinano la degenerazione del tessuto connettivo, il materiale di cui sono costituiti i tendini. Ad esempio, la figura 1 ci mostra la degradazione del tessuto connettivo in topi transgenici con l’enzima sirtuna 1 difettoso: l’immunoistochimica di una sezione di tessuto connettivo ci mostra (indicati con le frecce) l’erosione della superficie, mentre il grafico rappresenta il grado di degradazione tissutale nel topo con sirtuina 1 difettosa e nel topo sano (Gabay et al., 2013).
Alla luce di queste osservazioni, possiamo supporre che l’innalzamento dei livelli di sirtuina 1 possa rappresentare una strategia nel trattamento delle tendinopatie.
Andiamo a vedere nel dettaglio il ruolo che essa svolge in queste patologie.
- Protezione dalla senescenza cellulare
L’induzione dell’espressione della sirtuina 1 protegge i tenociti dalla senescenza indotta da farmaci glucocorticoidi; quest’ultimi sono spesso prescritti per trattare l’infiammazione che generalmente causa la tendinopatia, innescando però un circolo vizioso poiché, appunto, sono causa di senescenza cellulare che può esacerbare la patologia tissutale. Come ci mostra la figura, i livelli di sirtuina 1 diminuiscono in tenociti trattati con desametasone, un glucocordicoide, ma tornano ad aumentare quando co-trattati con resveratrolo (un composto tipicamente utilizzato per aumentare i livelli di espressione della sirtuina 1).
Inoltre, la percentuale di cellule senescenti cala significativamente nei campioni trattati contemporaneamente con desametasone e resveratrolo (Poulsen et al., 2014).
- Inibizione dell’apoptosi
L’over-espressione di sirtuina 1 nei tenociti protegge da apoptosi che si verifica, invece, in modo simile se vengono somministrati la citochina pro-infiammatoria IL-1β o con il silenziamento della sirtuina, come ci mostra la figura (Busch et al., 2012).
- Induzione del differenziamento dei tenociti
Come possiamo osservare nella figura seguente, l’over-espressione di Sirtuina 1 induce le cellule staminali mesenchimali a differenziarsi in senso tenogenico come dimostrato dall’espressione di composti costitutivi del tendine, come Collagene I e Collagene III e Scx, un marker specifico di legamenti e tendini (Wang et al., 2018).
In conclusione, tenuto conto del ruolo che la sirtuina 1 svolge nella protezione dei tenociti, sono interessanti le strategie che hanno come target terapeutico l’innalzamento dei suoi livelli di espressione, per la prevenzione e il trattamento delle tendinopatie.
Bibliografia
Busch, F., Mobasheri, A., Shayan, P., Stahlmann, R., & Shakibaei, M. (2012). Sirt-1 is required for the inhibition of apoptosis and inflammatory responses in human tenocytes. Journal of Biological Chemistry, 287(31), 25770-25781.
Gabay, O., Sanchez, C., Dvir‐Ginzberg, M., Gagarina, V., Zaal, K. J., Song, Y., … & McBurney, M. W. (2013). Sirtuin 1 enzymatic activity is required for cartilage homeostasis in vivo in a mouse model. Arthritis & Rheumatism, 65(1), 159-166.
Poulsen, R. C., Watts, A. C., Murphy, R. J., Snelling, S. J., Carr, A. J., & Hulley, P. A. (2014). Glucocorticoids induce senescence in primary human tenocytes by inhibition of sirtuin 1 and activation of the p53/p21 pathway: in vivo and in vitro evidence. Annals of the rheumatic diseases, 73(7), 1405-1413.
Wang, D., Jiang, X., Lu, A., Tu, M., Huang, W., & Huang, P. (2018). BMP14 induces tenogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells in vitro. Experimental and Therapeutic Medicine, 16(2), 1165-1174.
